Aşı, günümüzde birçok enfeksiyon hastalığını ve bunların etkilerini azaltarak sağlığı iyileştirmeye yönelik bütüncül bir yaklaşım olarak görülmektedir. 60 yaş üstündekilere bağışıklık sistemlerindeki zayıflama nedeniyle her geçen gün yeni bir aşı önerilmektedir. Bu aşılar, bazı enfeksiyonları önlememizi veya azaltmamızı sağlamanın yanı sıra kanser ve bunama riskini azaltıp kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalıkları engelleyebilir mi? Yapılan birçok çalışmaya göre evet.

Örneğin 100 yıldan uzun süredir kullanılan Bacillus Calmette–Guérin (BCG) aşısının bazı kanserlerin riskini veya ilerlemesini azalttığı gösterilmiş ve hatta hala tedavide kullanılmaktadır (1). Son yıllarda bu aşının demans riskini azaltabileceği de iddia edilmiştir (2). Grip ve zona aşısının da serebrovasküler (beyin damarları) olayları ve miyokard enfarktüs (kalp krizi) riskini azalttığı gösterilmiştir (3-5). 

Yaşlılar için halihazırda önerilen aşıların 'hedef dışı' etkilerine dair kanıtların sağlamlığı ve bu etkilerin altında yatan potansiyel mekanizma hala incelenmektedir.

Örneğin çalışmalardan birine göre zona aşısı sonraki 7 yıl içinde bunama vakalarını %28 azaltabilmektedir. Zona aşısının demansa karşı koruyucu olabileceğine dair kanıtlar İngiltere'nin Galler bölgesinden gelmiştir. Canlı zayıflatılmış aşıyı alanlarda demans görülme sıklığı azalmıştı. Aşıdan sonraki 7 yıl boyunca, aşı olanlarda demans (Alzheimer dahil) gelişme riski, aşı olmayanlara kıyasla %28 daha düşük bulunmuştur. Risk, Alzheimer'a (%19) göre vasküler demans için (%36) daha düşüktür.

Zona (ve diğer) aşılarının demans riskini azalttığını güçlü bir şekilde öne süren başka çalışmalar da olmuştur (8). Ancak bu veriler canlı aşıya atıfta bulunmaktadır. Bu nedenle rekombinant zona aşısının demansa karşı koruma sağlayıp sağlamadığı da incelenmiş ve rekombinant antijen aşısının da aşıdan sonraki 6 yıl içinde demans riskini önemli ölçüde azalttığı iddia edilmiştir. Rekombinant zona aşısı ayrıca, yaşlılarda yaygın olarak kullanılan diğer iki aşıya (grip ve tetanoz-difteri-boğmaca aşıları) kıyasla daha düşük demans riski ile ilişkilendirilmiştir. Bu etki, birden fazla analizde de gözlenmiş ve hem erkeklerde hem de kadınlarda tespit edilse de kadınlarda daha belirgin bulunmuştur (9).

Ayrıca, yakın zamanda yapılan rekombinant zona aşısının (RZV) demans üzerine etkisi belirlemeyi amaçlayan bir çalışmada, ABD Optum'un anonimleştirilmiş Elektronik Sağlık Kaydı verileri kullanmıştır. Seçim yanlılığını azaltmak için pnömokok polisakkarit aşısı (PPSV23) ile aşılanmış yetişkinlerden oluşan bir karşılaştırma kohortu oluşturulmuş, daha sonra, karşılaştırma kollarının hiçbirinde karşılaştırıcı aşıya maruz kalmamış olmak kaydıyla, zayıflatılmış canlı aşı (ZVL) ile PPSV23, RZV ile PPSV23 ve RZV ile ZVL karşılaştırılmıştır. Eşleştirme (1:1), geçmiş tanıları, ilaç kullanımını, koruyucu sağlık hizmeti alımını ve sağlık hizmeti kullanımını gösteren 394 değişkene dayalı doğrusal olmayan tahmincilerle oluşturulan bir eğilim puanı kullanılarak yapılmıştır. Nelson-Aalen tahmincisi kullanılarak, aşılamadan 3 ve 5 yıl sonra üç eşleştirilmiş kohort arasında demans için göreceli risk (RR) karşılaştırılmıştır. PPSV23 ile karşılaştırıldığında, ZVL ve RZV, 3 yıllık ve 5 yıllık demans riskini önemli ölçüde azaltmıştır. ZVL ile karşılaştırıldığında, RZV 3 ve 5 yıllık demans riskinde önemli bir azalma ile ilişkilendirilmiştir (21).

Ayrıca demans üzerine olumlu etki sadece zona aşısıyla sınırlı değildir. Çok sayıda aşının (grip, Tdap, hepatit A, hepatit B, tifo, BCG, kuduz ve zona) etkilerini inceleyen ve 1,8 milyon katılımcıyı içeren 3-20 yıl boyunca takip edilen 17 çalışmanın meta-analizi, demans riskinde %35'lik bir azalma göstermiştir (10).

Peki ya Kanser?

BCG aşısının kanser ilerlemesi üzerindeki faydalarının ötesinde, kanser riski üzerindeki en iyi bilinen aşı, insan papillomavirüsü (HPV) aşısıdır. HPV rahim ağzı kanserini önleyebilir. Aşılama yoluyla kanser önlemenin temel konsepti, onkojenik (kanser yapabilen) virüsün hedef hücreler tarafından alınmasını önlemek veya klinik olarak görünmeyen prekanseröz ve latent veya kalıntı kanser hücrelerine saldırmak suretiyle kansere neden olan viral enfeksiyonu önlemek için bağışıklık sistemimizi kullanmayı içerir. Şu anda, HPV ve hepatit B virüsüne (HBV) karşı güvenli ve etkili lisanslı aşılar, sırasıyla virüsle ilişkili rahim ağzı kanserini ve hepatoselüler karsinomu (HCC) önlemektedir. İnsan T hücreli lösemi virüsü-1 (HTLV-1), Epstein-Barr virüsü (EBV) ve poliomavirüs gibi diğer onkojenik virüsler için de son zamanlarda aşı geliştirme ve bu aşıların virüsle ilişkili maligniteler üzerindeki etkisinin değerlendirilmesiyle ilgili çalışmalar sürdürülmektedir (11). İyi bilinen ve kişiselleştirilmiş tümör antijenlerine yönelik aşılar da araştırma aşamasındadır. Bu aşıların etkileri çoğunlukla orta ve erken yaş döneminde etkin görülse de benzer faydaların yaşlılarda da görülmesi beklenebilir.

Diğer hastalıkların azaltılması

Aşılamanın etkisinin gösterildiği diğer hastalıklar serebrovasküler olaylar ve miyokard enfarktüsüdür. Grip aşısının kardiyovasküler mortaliteyi %56, iskemik inmeyi ise %13 oranında azalttığı gösterilmiştir (3-4). Zona aşısı miyokard enfarktüsünü %14, iskemik inmeyi ise %16 oranında azaltmaktadır (5). Grip ve pnömokok aşısının iskemik inmeyi %33, miyokard enfarktüsünü %48 ve koroner bakım ünitesine yatışları %55 oranında azalttığı gösterilmiştir (12). Bu kardiyak faydalar en azından kısmen göğüs enfeksiyonlarını azaltmaktan kaynaklandığı için kesin olarak 'hedef dışı' faydalar değildir, ancak inmedeki azalma gerçek bir 'hedef dışı' fayda gibi görünmektedir.

Mekanizması ne olabilir?

Aşıların ek faydaları çeşitli faktörlerle açıklanabilir. Azalmış demans riskine odaklanıldığında, birkaç olası mekanizma vardır. İltihap önleyici bir etki veya enfeksiyonun şiddetini azaltarak iltihaplanma yanıtının azaltılması söz konusu olabilir. Amiloid plakları etrafındaki iltihaplanmanın Alzheimer hastalığına (AD) katkıda bulunduğu düşünülürse aşı hem periferik hem de merkezi sinir sistemi iltihaplanmasını etkileyebilir. 

Aşı, hedef mikroorganizmaya karşı bağışıklık cevabı oluşturur ancak aynı zamanda amiloid ve tau dahil Alzheimer patolojisinde rol oynayan diğer istenmeyen proteinlere karşı da aynı tepkiyi oluşturabilirler; yani bir 'yardımcı madde' görevi görebilir. Önceki çalışmalar ayrıca hayvan modellerinde grip ve BCG aşılarının mikroglia aktivasyonunu artırıp sürdürebildiğini, beyin bağışıklık homeostazını geri kazandırabildiğini ve amiloid-beta (Aβ) yükünü azaltabildiğini, sonuç olarak bilişsel bozukluğu azaltabildiğini göstermiştir (15).

Mikroorganizmalar ile Alzheimer arasında bir ilişki olabilir. Herpes (uçuk) virüslerinin, Alzheimer ile bağlantılı olduğu öne sürülmüştür (17) ve herpes zoster virüsü (Suçiçeği, zona) enfeksiyonunun nöronlarda HSV1'i yeniden aktive ettiği gösterilmiştir (18).  Ek olarak, bağırsak mikrobiyomu Alzheimer ve diğer demanslar için bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir ve aşılar da bu mikrobiyomu etkileyebilir. Daha da ilginç olanı, amiloidin antimikrobiyal etkileri vardır ve enfeksiyona bir yanıt olabilir. Aşının bunama riski üzerindeki bu faydalı etkilerine aracılık edebilecek diğer etkileri arasında heterolog lenfosit yanıtları, doğuştan gelen bağışıklık üzerindeki etkiler ve kan-beyin bariyerinin stabilizasyonu yer almaktadır.

Aşının inme ve kardiyovasküler olaylar üzerindeki faydalı etkileri, vasküler inflamasyonun hafifletilmesiyle gerçekleşebilir. Varicella zoster virüsü (VZV) serebral arterleri enfekte edebilir, aşı bu enfeksiyonu önleyebilir veya azaltabilir (19-20). VZV'nin koroner arterler üzerindeki etkisi, doğrudan enfeksiyondan ziyade sistemik inflamasyon yoluyla dolaylı olarak daha olasıdır.

Sonuç olarak

Aşıların, enfeksiyonları veya yeniden aktifleşmelerini önleme gibi birincil amacının ötesinde faydalı etkileri de vardır. Şu anda en çok dikkat çeken etki, demans riskinin azalmasıdır ve bu özellikle rekombinant VZV antijen aşısında görülmektedir. Bununla birlikte, diğer aşıların da olumlu 'hedef dışı' etkileri olduğu gösterilmiştir. 

Bu sonuçlar, yalnızca çocukluk çağı aşılamasına odaklanmanın ötesine geçmemiz gerektiğini, yetişkinlerin önerilen aşılarını, özellikle zona aşısını yaptırmalarının önemini göstermektedir.

Uzm. Dr. Tutku Taşkınoğlu

Kaynaklar

1. Cardillo F et al. (2021) Bacillus Calmette–Guérin immunotherapy for cancer. Vaccines 9, 439.
2. Gofrit ON et al. (2019) Bacillus Calmette–Guérin (BCG) therapy lowers the incidence of Alzheimer’s disease in bladder cancer patients. PLoS ONE 14, e0224433.
3. Clar C et al. (2015) Influenza vaccines for preventing cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 5, CD005050.
4. Tsivgoulis G et al. (2018) The association of adult vaccination with the risk of cerebrovascular ischemia: a systematic review and meta-analysis. J Neurol Sci 386, 12-18.
5. Yang Q et al. (2021) Herpes zoster vaccine live and risk of stroke among Medicare beneficiaries: a population-based cohort study. Stroke 52, 1712-1721.
6. Schneir C et al. (2022) Reduced dementia incidence after varicella zoster vaccination in Wales 2013–2020. Alzheimers Dement 8, e12293.
7. Eyting M et al. (2023) Causal evidence that herpes zoster vaccination prevents a proportion of dementia cases. medRxiv
8. Lophatananon A et al. (2023) The association of herpes zoster and influenza vaccinations with the risk of developing dementia: a population-based cohort study within the UK Clinical Practice Research Datalink. BMC Public Health 23, 1903.
9. Taquet M et al. (2024) The recombinant shingles vaccine is associated with lower risk of dementia. Nat Med
10. Wu X et al. (2022) Adult vaccination as a protective factor for dementia: a meta-analysis and systematic review of population- based observational studies. Front Immunol 13, 872542.
11. Enokida T et al. (2021) Vaccines for immunoprevention of cancer. J Clin Invest 131, e146956.
12. Hung IF et al. (2010) Prevention of acute myocardial infarction and stroke among elderly persons by dual pneumococcal and influenza vaccination: a prospective cohort study. Clin Infect Dis 51, 1007-1016.
13. Gilden D et al. (2013) The variegate neurological manifestations of varicella zoster virus infection. Curr Neurol Neurosci Rep 13, 374.
14. Gowrishankar K et al. (2010) Characterization of the host immune response in human ganglia after herpes zoster. J Virol 84, 8861-70.
15. Greenblatt CL, Lathe R (2024) Vaccines and dementia: part II. Efficacy of BCG and other vaccines against dementia. J Alzheimers Dis 98, 361-372.
16. Sochocka M et al. (2017) The infectious etiology of Alzheimer’s disease. Curr Neuropharmacol 15, 996-1009.
17. Protto V et al. (2022) Role of HSV-1 in Alzheimer’s disease pathogenesis: a challenge for novel preventive/therapeutic strategies. Curr Opin Pharmacol 63, 102200.
18. Sloutskin A et al. (2014) Varicella-zoster virus and herpes simplex virus 1 can infect and replicate in the same neurons whether co-or superinfected. J Virol 88, 5079-5086.
19. Feller L et al. (2017) Postherpetic neuralgia and trigeminal neuralgia. Pain Res Treat 2017, 1681765.
20. Wang WY et al. (2015) Role of pro-inflammatory cytokines released from microglia in Alzheimer’s disease. Ann Transl Med 3, 136.
21. Schwab P et al. Recombinant zoster vaccine and reduced risk of dementia: a matched-cohort study using large-scale electronic health records and machine learning methodology. In Alzheimer’s Association International Conference 2024, 28 July–1 August 2024, Philadelphia, PA, USA. Abstract 88064. Alzheimer’s Association. https://alz.confex.com/alz/2024/meetingapp.cgi/Paper/88064